浅谈核酸药物领域，广州的机遇

核酸药物是指可用于预防、诊断和治疗疾病的核酸本身或与之密切相关的化合物，包括天然核苷酸和经化学修饰的核苷酸。

相比传统蛋白水平发挥作用的药物，核酸药物具有高特异性、高效性、长效性、稳定性等明显优势。核酸药物可基于碱基互补原理对表达相关蛋白质的基因进行调节，如ASO、siRNA、miRA等，而非与靶点蛋白质进行结合，意味着治疗水平可突破细胞级达到分子级，且通过合适的递送系统可使其进入细胞内发挥作用。因此，核酸药物可避免传统小分子化药和抗体类药物面临的不可成为靶点的限制问题，而且对胞内外和细胞膜蛋白均可发挥调节作用。同时，多数核酸类药物的作用基础使碱基互补配对原则，所以在设计序列上就十分容易，并且化学修饰和递送系统的设计与序列设计是相对独立的。巨大的发展前景，使人们将核酸药物称为“全球制药领域的第三次浪潮”。

核酸药物广义分类包括DNA药物和RNA药物，包括反义核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、适配体（aptamer）、核酶(ribozyme)、抗体核酸偶联药物（ARC）等。

目前，mRNA 疫苗、siRNA以及ASO为核酸药开发的主要形式。1978 年ASO的概念被首次提出；1998年首款ASO 药物福米韦生（Fomivirsen）于美国获批上市；20世纪90年代至21世纪初，研究人员又相继提出了RNA适配体、mRNA、siRNA 和 saRNA 等疗法；2006年 RNA干扰（RNAi）机制研究获得了诺贝尔生理学或医学奖；2018年首款 siRNA 药物成功获得 FDA 批准；2020年以ASO药物 Milasen 为代表的超个体化药物技术，入选 MIT Technology Review十大突破技术；2021年，mRNA新冠疫苗因其快速流程化开发，更简单的制造，紧跟病毒变异速度等优点，研发进程加快，大放异彩。在2021全球销售药物TOP10中，mRNA新冠疫苗Comirnaty和Spikevax以销售额367.81亿美元、176.75亿美元分列第一、第三。前者由辉瑞(Pfizer)与BioNTech共同开发，后者由Moderna公司开发。Comirnaty对多年蝉联榜首的药王Humira的赶超，使得核酸药物受到了前所未有的的关注。据不完全统计，截至目前，仅国内就有超过100个核酸药物在研管道，主要布局在肿瘤治疗、病毒感染、免疫治疗、皮肤病、内分泌、消化系统疾病领域。

目前，核酸药物进入一个高速发展的新时代，它的崛起给新药研究开辟了一个新的方向，越来越多的获批核酸疗法证明了通过在体内靶向基因蓝图来治疗疾病的潜力，也使个体化精准治疗成为可能，有望对传统药物疗效不佳的疾病产生突破性的进展，特别是难以治疗的遗传疾病、癌症以及某些病毒感染疾病。

在企业分布方面，目前，核酸药物技术在企业分布上仍然以海外科技巨头为主，已形成两类代表性企业：一类是专注于核酸技术研发和创新的公司，如lonis制药、Alnylam制药、Arrowhaed、BioNTech、CureVac、Moderna等；另一类是生物医药巨头公司通过合作开发布局核酸药物领域，例如辉瑞、罗氏、阿斯利康、诺华等。

国内生物技术公司和制药公司在核酸制药领域均有布局，中国专注于核酸药物研发的企业还在成长期，产业链基本完善。大部分创新型企业仍以授权合作为主，大型药企则通过授权引进、共同开发等方式快速进⼊并布局。

国内核酸药物相关企业代表

在发展机遇方面，广州未来可期。一是核酸药物领域国内整体仍处于未成熟的发展阶段。上市药品不多，处于由中小型生物科技公司为主导的早期研发阶段，科技巨头型龙头企业还未出现，但新冠疫情催使大量资本涌入赛道，加速产业成熟，且许多核酸药物成药的关键技术（如化学修饰、递送系统）正被逐⼀攻克。在政策驱动、资金和技术的加持下，新产品获批进程将会得到提速，核酸药物行业将迈入产品收获期，国内千亿级药物市场已经开启，广州核酸药物企业正迎来蓬勃的发展时期。二是RNA技术细分领域广州优势凸显。目前广州核酸药物相关企业，涵盖了CRO、CMO、CDMO，主要专注RNA药物领域。目前以RNA为靶的核酸药物研究克服了一系列成药性的瓶颈，产业、资本等多方对 RNA治疗领域表现出了极大的关注。在疫苗领域，mRNA技术与其它技术相比，其具有递送效率更高、开发周期短、生产成本低等显著优势，而广州目前已有mRNA疫苗临床，有相关技术和成果积累。广州在RNA核酸药物发力，符合产业发展方向，且拥有全国首个获得药品生产许可证的GMP寡核酸生产基地，赛道更具竞争性。

在发展挑战方面，临床资源未充分发挥效能。广州是全国三大医疗中心，医疗资源、临床资源丰富。拥有6家GLP，8个国家区域医疗中心，39家GCP机构，77家三甲医院（含三甲分院，三甲医院在数量上排全国第二）……但是在创新药临床试验环节，临床效能未能充分发挥。据悉广州本土mRNA新冠疫苗的Ⅰ期临床没有选择在广州开展，原因之一就是广州能开展疫苗临床研究的点不多。未来，广州需进一步破除政策、机制障碍，探索依托“医联创新体”，建设开放的临床资源共享平台，提供面向生物医药产业的专业化服务；推进先行先试改革，积极争取国家和省医保部门支持，将广州市符合条件，且疗效更佳、安全性好、毒副作用小的新药和创新医疗器械纳入国家、省医保目录。