CAR-T治疗专题报告（下）
在上篇中
我们介绍了CAR-T治疗的
基本概念、适应症、副作用及管理
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今天继续带来下篇
作为在癌症领域崛起的新星，CAR-T治疗在近几年呈现井喷式发展。在Clinical trials网站上，以“CAR-T”作为关键词，进行临床实验的搜索，截止到6月15日，可以发现有多达952项研究登记。
全球目前共有七款CAR-T疗法获批上市，国内有三款（包含与外企共同开发）。最新获批上市的是传奇生物与强生合作开发的靶向BCMA的西达基奥仑赛（Ciltacabtagene autoleucel，商品名Carvykti），用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，定价46.5万美元，使用的是患者自身的T细胞，经过分离、培养、改造、扩增之后回输到癌症患者体内，找到对应的癌细胞，并且杀死他们。
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技术瓶颈
按照CAR-T细胞制备过程分，技术瓶颈表现在T细胞获取、分离筛选、基因转导、培养扩增、表型筛选、回输等各环节，集中在T细胞获取和基因转导。此外，靶向实体瘤的有效治疗也尚未攻破。
（一）T细胞获取：目前批准的CAR-T细胞都是自体来源，主要面临获取难度大、来源不足、质量不高等方面的问题。
（二）基因转导：包括CAR的设计和转导，具有一定的挑战性。好的CAR设计能够最大程度上解决副作用反应（细胞炎症风暴等）、免疫逃逸等问题，提高安全性、有效性和适用性；常见的CAR基因转导方法包括慢病毒载体、逆转录病毒载体、转座子和 mRNA 电穿孔技术等，这些技术实现了 T 细胞对靶细胞高、精、准的持久杀伤，极大地提高了肿瘤特异性 T 细胞的临床治疗效果，但仍存在插入突变、转导效率、免疫原性和成本收益（质粒、病毒载体生产工艺开发难度大，QA/QC消耗产品较多、纯化产品损失较多等）等问题。
（三）靶向实体瘤：一是实体瘤可选的特异性靶点有限，传统小分子或抗体药物的靶点例如 EGFR、HER2 等用在细胞治疗上毒性太强，患者无法耐受。二是实体肿瘤微环境中存在大量的纤维基质和免疫抑制细胞，CAR-T 细胞输入患者体内，难以进入实体瘤内。三是实体肿瘤微环境低氧、酸性、缺乏必需氨基酸(精氨酸、色氨酸等)，CAR-T细胞存活困难、激活障碍，较难达到理想的肿瘤杀伤效果。
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发展方向
与传统药物相比，T细胞表现出较好的作用优势和应用潜力。未来，围绕提高临床可及性，以下几个方向将成为重点发展领域。
一是开发通用型药物，实现规模化量产。突破免疫排斥反应，使用健康供体来源的通用型T细胞生产CAR－T产品，同时加大冷链储存运输体系建设，实现规模化量产，降低制备成本，提高患者可及性。
二是优化工程策略，减少相关不良反应。通过搭载小分子开关适配器、自杀基因、中和细胞因子等优化CAR结构设计，使得CAR - T细胞达到活化水平，而不能超过细胞因子释放的恶性循环的水平。
三是突破技术限制，提高实体瘤应用有效性。主要是进一步验证肿瘤特异性靶标， 降低CAR－T对肿瘤微环境的敏感性，局部输送，与免疫检查点抑制剂联合用药等。
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头部企业
国外
诺华
诺华的CTL019为CAR-T领域的第一个上市药物。2017年8月30日，FDA官网宣布批准诺华CAR-T细胞疗法产品CTL019正式上市，适应症为复发或难治性儿童、青少年B细胞急性淋巴细胞白血病，商品名Kymriah（tisagenlecleucel）。
诺华的上市申请资料基于一项 2 期研究，该研究中输注 CAR-T 细胞的患者有 82% 的人（50 人当中有 41 人）在输注 CTL019 后三个月达到完全缓解，或不完全血细胞计数恢复的完全缓解。
作为全球首个获得批准的 CAR-T 疗法，也是美国市场的第一个基因治疗产品，Kymriah具有里程碑式的意义。治疗过程中可能发生的危及生命的副作用，包括细胞因子释放综合征（CRS）以及神经系统毒性，一次治疗费用为 47.5 万美元。
吉利德／凯特
2017 年 12 月 18 日，FDA 宣布批准了吉利德制药公司(Gilead Science Inc)旗下凯特制药公司(Kite Pharma)的 CAR-T 疗法 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）上市，治疗罹患特定类型的大 B 细胞淋巴瘤成人患者。2018年8月，欧洲药品管理局（EMA）也批准其在欧盟上市。
2020年7月24日（美国时间），FDA再次批准了凯特一项新的CAR-T产品上市， Tecartus，适应症为套细胞淋巴瘤(MCL)。Tecartus的获批是基于一项多中心的临床试验， 60例患有难治性或复发性MCL的成年人接受Tecartus治疗后的完全缓解率为62%，客观缓解率为87%。
国内
南京传奇
成立于2015年，从港股上市公司金斯瑞分拆而来，于2020年6月在纳斯达克上市，是中国CAR-T细胞治疗第一家上市公司。2022年2月，公司产品Cilta-cel获批上市，成为首个国内自主研发在海外获批上市的细胞疗法。
【传奇生物西达基奥仑赛(cilta-cel)所获国际认可概览】
2017年12月，申报国内首个细胞治疗产品的药物临床试验申请(IND)，并于2018年3月获得药物临床试验批件。
2018年5月，获得美国FDA的IND许可
2019年2月，FDA授予JNJ-4528孤儿药资格
2019年4月，欧洲药品管理局( EMA)授予优先药物(PRIME)资格，成为中国首个获得欧洲药品管理局(EMA)优先药物(PRIME)资格的CAR-T产品
2019年12月，美国FDA授予突破性疗法认定
2019年12月，获国家“重大新药创制”科技重大专项支持
2020年8月，纳入中国突破性治疗品种名单
2020年12月，向美国食品和药物管理局(FDA)滚动提交生物制品许可申请
2021年1月，欧洲药品管理局(EMA)的人类用药品委员会(CHMP)已接受对其上市许可申请(MAA)进行加速审评的请求
2021年5月，欧洲药品管理局(EMA)接受关于申请批准西达基奥仑赛(cilta-cel)用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者的上市许可申请
2021年5月，Cilta-cel获得美国食品药品监督管理局优先审查
2022年2月28日，Cilta-cel获FDA批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者(MM)。
复星凯特
复星凯特生物科技有限公司为上海复星医药集团与美国Kite Pharma（吉利德科学旗下公司）的合营企业，致力于肿瘤免疫细胞治疗产品的研发和产业化规范化发展，造福中国患者。公司总部位于上海张江高科技园区，2017年初成立以来，从美国Kite Pharma引进全球首款获批治疗特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物Yescarta（axicabtagene ciloleucel）技术，建成临床样品GMP制备基地，并于2021年6月获批上市。
根据复星2021年财报披露，Yescarta已列入23个省市的城市惠民保和超过40项商业保险，备案的治疗中心已达75家，并已有约百名患者进入治疗流程。
药明巨诺
药明巨诺是由全球肿瘤细胞免疫疗法的领军企业Juno Therapeutics与药明康德共同在中国建立的CAR-T细胞免疫疗法技术研发商，于2020年11月3日在香港挂牌上市。
作为中国细胞免疫疗法领域的先行者，药明巨诺的主打候选产品Relma-cel是一款针对复发或难治B细胞淋巴瘤的自体抗CD19 CAR-T产品，已于2021年9月获批上市。据悉，该产品在2021年最后4个月共开具了54张处方，完成了30位患者的回输，销售额为人民币3079.7万元，毛利为人民币900万元，毛利率为29.4%。
科济药业
成立于2014年，总部位于上海，在美国设有实体运营中心。公司暂无商业化产品问世，但布局了10款CAR-T管线产品。其中，核心产品CT041 是一种潜在全球同类首创的、靶向 CLDN18.2 蛋白质的自体 CAR-T 细胞，用于治疗 CLDN18.2 阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌，是唯一已获得FDA、NMPA和加拿大卫生部批准并正在进行临床试验研究的靶向 CLDN18.2 的 CAR-T 细胞候选产品。
2022年6月6日，科济药业在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，展示了两篇关于核心产品 CT041 的研究结果。美国多中心 Ib 期试验结果显示，胃癌/食管胃结合部腺癌患者（共 5 例）中客观缓解率（ORR）为 60%，其中 1 例患者实现了完全缓解（CR）；中国 Ib/II期研究结果表明，14 例患者中有 8 例（57.1%）在 CT041 首次输注后的首次肿瘤评估即达到部分缓解，ORR 为 57.1%。目前初步研究结果表明，CT041 在接受过治疗的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者中具有可控的安全性/耐受性和有前景的抗肿瘤疗效。
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