联盟副理事长-广州健康院在固有手性氮杂八员环化合物的对映选择性合成与应用方面取得进展
国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）对手性(chirality)的定义为，如果一个刚性物体和它的镜像不能完全重叠，就称它具有手性。刚性物体的这种几何性质，在微观世界也普遍存在。当具有手性的有机小分子（客体）通过和生物大分子（主体）的相互作用来干预生物功能时，主、客体就存在手性匹配的问题。此时，客体分子的两种对映异构体往往表现出显著的生物活性差异，有时甚至截然相反。因此，精准地合成手性有机小分子的单一对映异构体，而非其与镜像结构的混合物，即对映选择性合成是有机化学重要的基础研究方向之一，对药物化学，化学生物学等交差学科的研究具有重要的意义。
图1. 传统的手性化合物类型
分子的手性主要有中心手性，轴手性，平面手性和螺旋手性这四种（图1）。目前绝大部分的手性分子，不管是天然的还是人工合成的，都可以用以上四种手性类型归属它们的手性特征。然而，科学家们在研究大分子和超分子过程中发现，有些分子尽管局部不含有以上的手性因素，但分子整体却表现出手性。德国化学家Böhmer在深入研究杯[4]芳烃的手性现象后，于1994年提出了固有手性的概念（J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 1994, 19, 17-39）。固有手性通常是指中环或者大环分子，由于其环状结构大大限定了分子的自由度，当分子的稳定构象与其镜像结构之间不能自由互变（互变能垒ΔG > 30 kcal/mol）且不能重叠而表现出来的手性。尽管分子的局部不含有传统的四种手性因素，固有手性是分子整体的固有的特性，这一特点和螺旋手性类似。
虽然中环分子也常常是有机化学家们的研究对象，但是它们偶尔表现出来的固有手性现象却常常被忽视。其中，手性的四邻亚苯类化合物是个例外（图2，1）。这类化合物具有独特的稳定的马鞍型结构，它被广泛应用于超分子、材料，以及不对称催化领域。香港中文大学的黄乃正院士团队对其进行了深入的研究（Natl. Sci. Rev. 2017, 4, 892-916）。但是，目前获得光学纯的手性四邻亚苯类化合物往往是通过拆分的方法获得，拆分效率较低、操作繁琐。对于具有类似的稳定马鞍型构象的氮杂八员环类似物（图2，2-6），它们的稳定构象与其镜像结构之间的互变能垒虽然比四邻亚苯1低很多，但也普遍在30-40 kcal/mol之间，是比较稳定的手性化合物。对它们的不对称合成以及它们的衍生物作为手性配体或者催化剂的应用研究，在国内外还是空白。对这类八员环的手性属性问题，也没有得到广泛的共识。
图2. 固有手性八员环骨架
异腈基团作为一类结构特殊的官能团，被广泛应用于含氮杂环的合成中。其中，朱强团队在钯催化的官能化异腈的不对称转化研究中，取得了一系列创新性成果，成功的应用于含中心手性，平面手性和轴手性的含氮杂环构建中（图3）。
图3. 钯催化的官能化异腈的不对称转化研究
在此基础上，朱强团队报道了通过联芳基二异腈基连续插入有机钯物种，然后被分子间亲核试剂终止的新型三组分偶联反应策略，以良好的收率和优异的对映选择性构建了一种新型的固有手性四邻亚苯氮杂类似物（图4）。这是固有手性氮杂八员环化合物的首次对映选择性合成。
图4. 固有手性四邻亚苯氮杂类似物的全新合成策略
最近，他们又发展了手性磷酸CPA催化的不对称缩合环化策略实现了这类化合物的对映选择性合成（图5）。廉价易得的联苯二胺和苯偶酰在手性磷酸CPA催化下直接发生不对称缩合环化，实现了固有手性6，7二芳基二苯并二氮杂环辛四烯类化合物（DDD）的首次不对称合成。该反应无需金属参与、原料易得，水为唯一副产物，反应条件温和，收率高，对映选择性好。在此基础上首次获得了高度光学纯的邻二酚衍生物DDDOL，并且以此为全新的固有手性骨架，开发出多种新颖的固有手性配体及催化剂。团队中罗爽副研究员通过DFT计算研究了反应历程，揭示了对映选择性来源。
图5：DDD类化合物的不对称缩合环化策略
值得一提的是，朱强团队成功将通过以上策略获得的固有手性氮杂八元环骨架开发为一系列新型的固有手性试剂、配体和催化剂（图6），其中多个结构均可大量制备。
图6. 新型固有手性氮试剂、催化剂和配体
这些结构新颖且独特的固有手性氮杂八元环试剂、催化剂和配体在多种不对称转化中，大多都表现出优异的结果。例如，化合物13作为手性转酰化试剂，对外消旋伯胺类化合物以及氨基酸酯进行有效地拆分（图7）。脱除酰基后的固有手性氮杂八元环母核15可以几乎定量回收，且ee值保持，因此可以重复使用。
图7. 新型固有手性酰化试剂应用于转酰化反应
其次，在Rh催化烯酰胺的不对称氢化中测试了DDDOL衍生的亚磷酰胺配体18，初步结果表明，其具有同经典亚磷酰胺配体相同或相近的结果（图8，a）。此外，将DDDOL衍生的双膦配体22应用于Pd催化的烯丙基胺化反应中，以优异的对映选择性首次实现了在此类反应中同时引入中心手性和C-N轴手性（图8，b）。并且，与经典的BINAP配体比较，在他们发展的固有手性配体下，产率更优异。这些手性配体和催化剂在多个不对称反应展现出的优异结果，可以和现有的优势骨架配体形成互补，为众多的不对称反应提供候选配体和催化剂。以上的研究势必会引起国内外学者对中环化合物固有手性问题的重视。
图8. 新型固有手性配体应用于不对称反应
相关研究成果分别以Communication和Article发表CCS Chemistry上（CCS Chem. 2021, 3, 3427-3435；CCS Chem. 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202201901）。CCS Chemistry 于2019年创刊，是中国化学会独立创办的第一本国际杂志，是中国化学会的旗舰新刊。主编和常务副主编分别由中国化学会理事长姚建年院士和吉林大学校长张希院士担任。论文通讯作者为朱强研究员和罗爽副研究员，课题组2019级博士生罗宇为第一作者。该研究工作得到国家自然科学基金(21772198, 21871268, 22071250)、广东省自然科学基金(2020A1515011428)等项目的支持。
※转载来源：中科院广州生物医药与健康研究院